Linfomas resistentes al tratamiento "reprogramados" responden a fármacos contra el cáncer

Nuevos ensayos clínicos en fase I han mostrado que grandes linfomas difusos de células B (DLBCL) resistentes a la quimioterapia pueden ser reprogramados para responder al tratamiento con el fármaco azacitidina.

Los pacientes cuyos linfomas se repiten tras la quimioterapia inicial se tratan con una combinación de opciones, incluyendo altas dosis de quimioterapia seguidas de un trasplante de células madre. Sin embargo, algunos enfermos tienen tumores que no responden a estos segundos extensos tratamientos y muchos mueren a los dos años del diagnóstico.

 

"Cuando se forman los linfomas, cierran los programas celulares que sienten que algo va mal en las células. Una vez que estos mecanismos a prueba de fallos activan la muerte celular, se cierran, lo que dificulta a la quimioterapia matar el tumor", explica Leandro Cerchietti, profesor asistente en la División de Hematología y Oncología en el 'Weill Cornell Medical College' de Nueva York, en Estados Unidos.

 

"Nuestro estudio mostró que con el uso de bajas concentraciones de los inhibidores de la metiltransferasa de ADN decitabina o azacitidina, estos mecanismos a prueba de fallos pueden ser despertados lentamente para inducir la muerte celular del linfoma cuando se administra la quimioterapia", destaca el principal investigador de estos ensayos.

 

Cerchietti y sus colegas llevaron a cabo un ensayo de fase I en doce pacientes con diagnóstico reciente de DLBCL, once de los cuales tenían más de 60 años al momento del diagnóstico, lo que significaba que estaban en alto riesgo de recurrencia del tumor después del tratamiento inicial. Los enfermos fueron tratados con azacitidina, en dosis crecientes, ocho días antes del inicio de seis ciclos de quimioterapia estándar.

 

Los efectos secundarios del tratamiento previo con azacitidina fueron mínimos y dos pacientes que fueron tratados con la dosis máxima de azacitidina tenían niveles limitados de toxicidad. De los doce pacientes, once tuvieron una respuesta completa y diez registraron una remisión total de hasta 28 meses, según los resultados de la investigación.

 

"Hemos demostrado que los linfomas agresivos pueden ser reprogramados hacia una enfermedad más benigna", subrayó Cerchietti. "Creemos que este trabajo tiene el potencial de cambiar la norma de atención para los pacientes con linfomas agresivos", celebró este investigador.

 

Los autores del estudio realizaron el ensayo clínico centrándose en los resultados de sus extensos experimentos preclínicos para determinar los mecanismos por los cuales los linfomas evaden los medicamentos de la quimioterapia y hallaron que en comparación con las células normales, todos los DLBCL poseen un alto grado de metilación aberrante del ADN, un proceso que "silencia" ciertos genes, provocando resistencia al tratamiento.

 

Mediante el uso de células DLBCL y ratones con xenoinjertos de linfoma humano, los investigadores demostraron que los inhibidores de la metiltransferasa del ADN son más eficaces si se administran antes de la quimioterapia, pero no al mismo tiempo y que el gen Smad1 es silenciado en los tumores que no responden.

 

Cuando los investigadores buscaron el estado de SMAD1 en las muestras de biopsia obtenidas de los pacientes incluidos en la fase I del ensayo,  descubrieron que después del tratamiento con azacitidina, hubo una disminución en la metilación de SMAD1 y un aumento de la proteína SMAD1.

 

Cerchietti y sus colegas están llevando a cabo ensayos clínicos con pacientes con linfomas cuyos tumores no respondieron a las terapias estándar y se encuentran en una etapa de realizar análisis mayores, ensayos multicéntricos para extender este tratamiento también a otros tipos de cáncer.