Desarrollan una técnica que induce el crecimiento del óvulo en mujeres infértiles y una de ellas da a luz un bebé sano

Investigadores de la Facultad de Medicina de la Universidad de Stanford, en Palo Alto, California, Estados Unidos, han identificado una forma de inducir a los ovarios de algunas mujeres infértiles para producir óvulos. 

Con su técnica, médicos de la Escuela St. Marianna de la Universidad de Medicina en Kawasaki, Japón, recogieron óvulos viables de cinco mujeres con insuficiencia ovárica primaria, una de las cuales ha dado a luz un bebé sano y otra está embarazada, según anuncian los investigadores en la edición digital de este lunes de 'Proceedings of the National Academy of Sciences'.


Veintisiete mujeres en Japón participaron en el estudio experimental, de las cuales los investigadores fueron capaces de recoger óvulos maduros para la fecundación 'in vitro' de cinco de ellos. A pesar de que aún no ha sido probada en mujeres con otras causas de infertilidad, los científicos planean investigar si la técnica también puede ayudar a las que tienen menopausia precoz causada por la quimioterapia o la radioterapia y las infértiles de 40 a 45 años.

La técnica, que los investigadores llaman "activación in vitro" o IVA, requiere extraer un ovario (o una porción de un ovario) de la mujer, tratarlo fuera del cuerpo y luego reimplantarlo cerca de sus trompas de Falopio. A continuación, se trata a la mujer con hormonas para estimular el crecimiento de las estructuras especializadas de los ovarios que se denominan folículos, que se desarrollan en óvulos.

"Las mujeres con insuficiencia ovárica primaria entran en la menopausia muy temprano en la vida, antes de cumplir los 40", dijo Aaron Hsueh, profesor de Obstetricia y Ginecología de la Universidad de Stanford y autor principal del estudio. "Investigaciones anteriores han sugerido que estas mujeres tienen todavía folículos primordiales primarios y secundarios muy pequeños y que a pesar de que ya no están teniendo ciclos menstruales todavía pueden ser tratables. Los resultados obtenidos con nuestros colaboradores clínicos en Japón ofrecen la esperanza de que este grupo de pacientes puede ser tratado", apostilló.

Las mujeres nacen con cientos de miles de folículos primordiales, cada uno con un óvulo inmaduro. Por lo general, sólo un folículo se desarrolla hasta la madurez cada mes y libera un óvulo en la trompa de Falopio para la fertilización. Aproximadamente, el 1 por ciento de las mujeres en edad reproductiva en el país tiene insuficiencia ovárica primaria, lo que significa que sus ovarios no producen cantidades normales de estrógenos o liberan óvulos regularmente.

El nuevo estudio se basa en un trabajo anterior que demuestra que una vía de señalización que consta de varias proteínas, incluyendo una llamada PTEN, controla el crecimiento del folículo en el ovario. En 2010, Hsueh mostró que el bloqueo de la actividad de PTEN en el ratón y los ovarios humanos fue suficiente para alentar a folículos inactivos a crecer y producir óvulos maduros. La mayoría de los folículos permanecen en estado latente durante años o décadas para conservar la cantidad finita de óvulos de una mujer.

"Para las pacientes con insuficiencia ovárica primaria, la donación de óvulos es la única opción para tener un bebé", señaló Kazuhiro Kawamura, profesor asociado de Obstetricia y Ginecología en la Escuela de Medicina St. Marianna y autor principal del estudio y director de los aspectos clínicos de la investigación.

Valerie Baker, profesor asociado de Obstetricia y Ginecología y director de la división de Endocrinología Reproductiva e Infertilidad de Stanford, afirma: "Aunque hay muy poca información disponible acerca de este tratamiento experimental para garantizar cualquier tipo de tasa de éxito, el enfoque parece muy prometedor para las mujeres que se han quedado sin óvulos". Baker, que también es el director del Programa de Stanford de insuficiencia ovárica primaria, no participó en el estudio actual, pero trabaja con Hsueh para continuar investigando el tratamiento experimental en Japón y en Stanford.

El éxito de esta tecnología se debe una combinación de los dos tratamientos conocidos que inducen el crecimiento del folículo. Se ha sabido durante décadas que la interrupción mecánica del ovario a través de corte o perforación de pequeños agujeros puede estimular el desarrollo de folículos inactivos y se ha utilizado este enfoque en el pasado para tratar a las mujeres con una condición conocida como síndrome de ovario poliquístico, que son pacientes con ciclos menstruales ausentes o irregulares y que pueden ser infértiles, pero que no se sabe por qué funciona.

Yuan Cheng, investigador postdoctoral en el laboratorio de Hsueh y otro de los autores del artículo, respondió a esta pregunta en el estudio mediante la demostración de que la reducción de los ovarios a partes interrumpe una vía de detención del crecimiento llamada Hippo, inicialmente identificada en moscas, pero que es compartida por muchos animales. Se sabe que Hippo modula el crecimiento de muchos órganos en el cuerpo, manteniéndolos en un tamaño adecuado para cada especie y, en el ovario, aparece para ayudar a garantizar que sólo unos pocos folículos a la vez están creciendo para conservar mejor la oferta de óvulos de una mujer.

Hsueh y sus colegas se preguntaron qué pasaría si los ovarios que se activan a través de la fragmentación también se tratan con una sustancia para modular la vía de PTEN que se inhibió en su trabajo de 2010. En experimentos primero en ratones de laboratorio y luego en fragmentos de ovario humano, los científicos mostraron que los dos tratamientos juntos tuvieron un efecto aditivo, activando muchos más folículos que cualquier tratamiento.

"Las hembras humanas tienen alrededor de 800.000 pequeños folículos primordiales al nacer --dijo Hsueh--. La mayoría permanecen latentes y sólo alrededor de 1.000 comienzan a crecer cada mes. Uno de ellos llega a la madurez cada mes para producir un óvulo cada ciclo menstrual. No se sabe exactamente cómo se seleccionan los folículos para el desarrollo o por qué los folículos dejan de desarrollarse en mujeres con insuficiencia ovárica primaria. Pero nuestro tratamiento fue capaz de despertar algunos de los folículos primordiales restantes y hacer que liberaran óvulos".

Inicialmente, Hsueh y Cheng realizaron sus experimentos en ratones de laboratorio y, en colaboración con Kawamura, se centraron en porciones congeladas de ovarios humanos. Después del trabajo de 2010, Kawamura comenzó a colaborar con el profesor de St. Marianna Bunpei Ishizuka, experto en insuficiencia ovárica primaria y también autor correspondiente del papel. Kawamura, Ishizuka y sus colegas usaron procedimientos mínimamente invasivos para extirpar ambos ovarios de cada una de las 27 mujeres con insuficiencia ovárica primaria que participaron en el estudio.

La edad promedio de las mujeres era de 37 años y habían dejado de menstruar durante un promedio de 6,8 años antes del procedimiento y los investigadores encontraron que los ovarios de 13 de las mujeres contenían folículos residuales. Los ovarios se fragmentaron mecánicamente y se trataron con fármacos para bloquear la vía de PTEN y pequeños trozos fueron trasplantados por vía laparoscópica cerca de las trompas de Falopio y las mujeres fueron controladas con ultrasonidos semanales o quincenales y pruebas de nivel de la hormona para detectar el crecimiento del folículo.

Se observó el crecimiento del folículo en ocho de mujeres y todas ellas habían mostrado signos de folículos residuales antes del trasplante. Estas ocho pacientes tratadas con hormonas para estimular la ovulación y cinco mujeres desarrollaran óvulos maduros que se recogieron para la fertilización in vitro. Los huevos fueron fecundados con el esperma de los compañeros de las mujeres y los embriones de cuatro células resultantes se congelaron y luego se transfirieron al útero.